La tecnología de edición de genes Crispr pudo haber sido merecedora del Premio Nobel, pero Andrew Anzalone estaba convencido de que podría mejorarla aún más. A menudo comparado con un par de tijeras moleculares, permite a los científicos cortar el ADN y reescribir el código de la vida, como desactivar los genes que causan enfermedades. Pero la tecnología tiene algunos inconvenientes: rompe la hélice de doble hebra del ADN, lo que puede provocar cambios no deseados en otras secciones del código.
Como investigador postdoctoral en el laboratorio del Broad Institute de David Liu, Anzalone se propuso construir el equivalente a una navaja suiza Crispr: una tecnología de edición de genes multifuncional que puede corregir secuencias completas de código sin romper la doble hélice. “La idea era realmente tratar de ampliar el alcance de lo que podemos hacer con la edición de genes”, dice Anzalone sobre la invención llamada “edición principal”.
El genoma humano está formado por 6 mil millones de combinaciones de las cuatro letras conocidas como bases: A, T, G y C. Las bases forman segmentos llamados genes, que incluyen las instrucciones para cierta información hereditaria.
Crispr-Cas9 permite a los investigadores concentrarse en una ubicación específica dentro de un gen y hacer un corte y agregar o eliminar material genético. Es particularmente bueno para inactivar o “anular” genes. Pero una de las desventajas son las inserciones y eliminaciones no deseadas de fragmentos aleatorios de código debido a la rotura de la doble hélice del ADN, lo que puede causar mutaciones no deseadas en otras partes del genoma. Otras enfermedades, como la anemia de células falciformes, son causadas por un error en un solo par de bases. Ahí es donde entra la edición de bases, que puede intercambiar bases individuales, aunque actualmente los editores de bases solo pueden realizar 4 intercambios diferentes.
Aquí es donde entra en juego la edición principal. Esta tecnología puede realizar todas estas funciones (inserciones, eliminaciones y los 12 diferentes desajustes de bases) y podría potencialmente corregir hasta el 89% de las mutaciones conocidas que pueden causar enfermedades genéticas.
Lo está desarrollando Prime Medicine, una startup de biotecnología con sede en Cambridge, Massachusetts. La compañía anunció el martes 315 millones de dólares en fondos combinados de las Series A y B para la tecnología, que describe utilizando términos asociados con el software de procesamiento de texto.
“Nos gusta usar la analogía de buscar y reemplazar, porque la belleza del sistema Crispr es que puedes decirle dónde ir exactamente en el genoma. Nuestro sistema [de edición principal] también le dice exactamente cómo solucionarlo, y eso es realmente lo que lo hace único”, dice Anzalone, cofundador científico y director de la plataforma de edición principal. La financiación valora la empresa de menos de 2 años en $ 1.2 mil millones de dólares, según PitchBook. Prime se negó a comentar sobre la valoración.
Si bien $315 millones dólares puede parecer una suma considerable para una empresa que realmente comenzó a operar en julio de 2020 cuando contrató al ex ejecutivo de Merck and Rhythm Pharmaceuticals Keith Gottesdiener, la mayoría de los inversores son financiadores habituales del cofundador científico de Prime, David Liu.
Aunque Liu no está involucrado en las operaciones diarias de Prime, ha separado varias empresas de la investigación realizada en su laboratorio del Broad Institute. F-Prime, Arch Venture Partners, GV (antes conocido como Google Ventures), Cormorant Asset Management y Redmile Group eran todos inversores en Beam Therapeutics, la empresa de edición de base que Liu cofundó que se hizo pública a principios de 2020.
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Casdin Capital, GV y T. Rowe Price Associates eran inversores en Editas Medicine, una empresa de edición genética de la que Liu es cofundador científico y que salió a bolsa en 2016. Otros inversores en Prime incluyen Newpath Partners, Moore Strategic Ventures, Public Sector Pension Investment Board y Samsara BioCapital.
El entusiasmo de los inversores en torno a Prime está impulsado por el gran alcance de la tecnología de edición principal y la promesa de que, en teoría, podría ser más potente y más precisa que otras herramientas basadas en Crispr que conducen a tratamientos y curas más personalizados, especialmente para enfermedades raras con muy pocos pacientes.
“Tenía el potencial de ser lo que podría llamar un editor universal, lo que significa que se podía leer, escribir y corregir múltiples mutaciones”, dice Stephen Knight, presidente y socio gerente de F-Prime. “Y eso parecía ser atractivo intelectualmente pero también innovador”.
Knight, uno de los primeros inversores en Beam Therapeutics, aprovechó una vez más la oportunidad de financiar la investigación de comercialización que salía del laboratorio de Liu.
Al principio, Prime y Beam firmaron un acuerdo de licencia en el que Beam tiene los derechos para comercializar aplicaciones de edición de primera para células falciformes, a fin de no canibalizar su tubería existente. El acuerdo también incluye la comercialización de la tecnología para otras condiciones no reveladas.
Ambas empresas también acordaron compartir la investigación y la experiencia, incluidos los mecanismos de fabricación y entrega, para obtener una edición de primera en ensayos en humanos lo antes posible, dice el CEO de Prime, Gottesdiener. Como alguien con amplia experiencia en la comercialización de productos terapéuticos, la velocidad de los avances en la edición de genes no tiene paralelo, dice. “Este no es un objetivo a largo plazo, en el que estamos pensando en cómo lo van a resolver nuestros nietos”, dice. “No pasarán muchos años antes de que realmente probemos esto en pacientes y, con suerte, hagamos una diferencia extraordinaria”.
En lo que respecta a la propia tubería de Prime, la elección de más de 75,000 mutaciones genéticas para perseguir y corregir también hace que sea más difícil priorizar. Gottesdiener se negó a nombrar enfermedades específicas, pero proporcionó categorías amplias que busca Prime, incluidos los programas de descubrimiento de medicamentos dirigidos al hígado, los ojos y las indicaciones neuromusculares, así como las células madre hematopoyéticas fuera del cuerpo.
Una mirada al artículo de Nature de 2019 publicado por Anzalone, Liu y su equipo, ofrece algunas pistas potenciales para aplicaciones de edición principales específicas, incluida la enfermedad de células falciformes, la enfermedad nerviosa rara de Tay-Sachs y la resistencia a enfermedades relacionadas con priones neuromusculares.
El verdadero santo grial, y una de las aspiraciones futuras de Prime, sería utilizar un editor principal para corregir múltiples mutaciones. “Una de nuestras esperanzas es que podamos literalmente avanzar por un cromosoma, movernos de un lugar en un cromosoma a otro, y poder corregir cada mutación en ese gen en particular de una manera muy eficiente”, dice Gottesdiener.
Gottesdiener no proporcionó hitos o tiempos específicos, pero Prime ya ha recaudado más dinero que Beam antes de salir a bolsa. Los datos positivos sobre estudios en ratones y monos han hecho que la capitalización de mercado de Beam crezca de alrededor de mil millones de dólares a mediados de 2020 a alrededor de $ 6.2 mil millones de dólares en la actualidad.
“No siempre está claro que al cambiar la genética se puede volver atrás y arreglar cosas que ya estaban rotas, por lo que no siempre podemos prometer que cada cambio que vamos a hacer es una cura para un paciente individual” Keith Gottesdiener CEO de Prime Medicine
Cuando Intellia Therapeutics, con sede en Cambridge, Massachusetts, publicó datos el mes pasado de que había logrado obtener su tratamiento basado en Crispr para una enfermedad rara en seis pacientes humanos, la acción se disparó más del 80% en el transcurso de una semana de $88 a $171 dólares por acción.
A pesar del potencial de la tecnología, aún es necesario demostrar que la edición principal funciona en las personas. Hasta ahora, la edición principal de organismos modelo de más alto nivel en la que se ha probado son los ratones, y hay mucho camino por recorrer antes de que llegue a los ensayos en humanos, pero el potencial futuro es palpable.
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“Nuestro objetivo es realmente curar, detener o prevenir enfermedades genéticas”, dice Gottesdiener. “No siempre está claro que al cambiar la genética se puede volver atrás y arreglar cosas que ya estaban rotas, por lo que no siempre podemos prometer que cada cambio que vamos a hacer es una cura para un paciente individual”. Pero, como mínimo, las enfermedades no progresarán, dice, “y tal vez algún día lleguemos a esas enfermedades lo suficientemente temprano antes de que ocurra algún daño”.
POR: Katie Jennings
