The New York Times
UNA MUJER COLOMBIANA CON UNA RARA MUTACIÓN GENÉTICA HIZO SU ÚLTIMO APORTE A LA CIENCIA.MEDELLÍN, Colombia — Aliria Rosa Piedrahita de Villegas tenia una rara mutacion genetica que casi le habia garantizado que desarrollaria la enfermedad de Alzheimer a los 40 años. Pero solo a los 72 años experimento los primeros sintomas. Su demencia no estaba muy avanzada cuando murio de cancer el 10 de noviembre, un mes antes de cumplir 78 años, en la casa de su hija que tiene una gran vista de la ciudad.Los investigadores de neurologia de la Universidad de Antioquia en Medellin, dirigidos por el medico Francisco Lopera, analizaron a los miembros de la vasta familia extendida de Piedrahita de Villegas durante mas de 30 años, con la esperanza de descubrir los secretos de la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano. En ese tiempo se encontraron con varios valores atipicos, personas cuya enfermedad se desarrollo mas tarde de lo esperado, en sus 50 o incluso 60 años. Pero ningun caso era tan notable, desde el punto de vista medico, como el de la mujer que todos conocian como doña Aliria.En los ultimos años, Aliria viajo a Boston, donde investigadores del Hospital General de Massachusetts realizaron estudios de imagenes nucleares de su cerebro como parte de una investigacion sobre esta familia colombiana, la mas grande del mundo con Alzheimer genetico de inicio temprano. En Boston se descubrio que Aliria tenia cantidades excepcionalmente altas de una proteina del alzheimer, la beta amiloide, sin mucha tau, que es la proteina toxica que luego se propaga durante la enfermedad. Algo interrumpio el habitual proceso degenerativo, dejando que su funcionamiento diario se conservara de manera relativa.El año pasado, investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard y la Universidad de Antioquia publicaron el sorprendente hallazgo de que, si bien Aliria portaba la conocida mutacion, unica en Colombia, que causa el Alzheimer de inicio temprano, tambien portaba dos copias de otra mutacion rara que parece haber frustrado la actividad de la primera. Desde entonces, investigadores de todo el mundo han estado estudiando lo que se conoce como la mutacion de Christchurch, una variante del APOE, un gen que puede afectar el riesgo de una persona de desarrollar alzheimer. Hasta ahora, los farmacos que se centran en la beta amiloide han decepcionado en los ensayos clinicos. Si se puede replicar el efecto protector de la doble mutacion de Christchurch de Aliria, se podria abrir una nueva via para las terapias que se necesitan de manera urgente.Aliria, una mujer palida y de huesos delgados, murio de un melanoma metastasico que se detecto en septiembre. Semanas antes de morir, todavia estaba haciendo bromas y recordando la vida en una aldea rural de Angostura, el pueblo de montaña donde nacio y se crio como una de ocho hermanos. A principios de la decada de 1970, huyo de Angostura y de su marido abusivo, y se mudo con sus dos hijas pequeñas, Magaly y Rocio, a la ciudad. Alli lavo y plancho ropa para sostener a las niñas, y luego sus dos hermanos se les unieron. Como muchas familias recien llegadas de las montañas, se mudaron varias veces por los extensos distritos de las laderas de Medellin, y finalmente se establecieron en el Barrio Pablo Escobar, que fue construido por el narcotraficante como tactica de relaciones publicas en la decada de 1980.Aliria no tenia habitos muy saludables que pudieran ayudarla a evitar el alzheimer. No podia resistirse a una buena fiesta, dijeron sus hijas, e incluso en los ultimos años le gustaba reunirse cada semana con sus amigas. Su naturaleza dulce y habladora hizo que fuese muy querida por sus vecinos que, el 20 de noviembre, acudieron en masa a una misa en su honor.Su diagnostico de melanoma, retrasado por la pandemia del coronavirus, fue un golpe inesperado. Sus hijas recuerdan como todos los dias barria obsesivamente la entrada de la casa, lo que la exponia al sol.Aliria se sometio a cuidados paliativos y fue atendida por sus familiares, quienes le pintaban las uñas de los pies, le ponian sus joyas y le maquillaban el rostro, como la elegante Aliria insistio en que lo hicieran hasta el final.Murio a las 8:30 a. m. de un martes, ataviada con su pijama.’Queriamos donar este cerebro’Los estudios post mortem para aprender como funciona la demencia en el cerebro han sido un pilar de la investigacion del alzheimer desde 1906, cuando Alois Alzheimer, un psiquiatra y anatomista cerebral aleman, compartio los hallazgos de una paciente llamada Auguste Deter, una mujer que fue conocida en los circulos cientificos como Auguste D.Cuando Alzheimer conocio a Auguste D., ella era una ama de casa de 51 años profundamente desorientada que no podia decir correctamente lo que estaba comiendo en el almuerzo. Murio a los 55 años, despues de una demencia severa y progresiva que ahora se conoce como la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano.Lo que Alzheimer descubrio en las muestras de tejido del cerebro de Auguste D. distinguio su enfermedad de otras demencias que habia estudiado. Estructuras microscopicas en forma de semillas impregnaron su cerebro encogido, junto con extraños enredos que marcaban donde habian muerto las neuronas. Mas tarde, estos se conocieron como placas amiloides y ovillos tau, caracteristicas clave de la enfermedad de Alzheimer.Lopera, jefe del grupo de investigacion en neurociencia de la Universidad de Antioquia en Medellin, llamo a Aliria como “la Auguste D. de nuestro tiempo”, y señalo que asi como el cerebro de Auguste D. ayudo a dilucidar como se producia el daño en la aparicion temprana de la enfermedad de Alzheimer, el de Aliria podria mostrar como se puede detener ese daño.Como la mayoria de las familias involucradas con el grupo de investigacion de Lopera, que han vivido con Alzheimer de inicio temprano durante incontables generaciones y esperan con ansias por un gran avance, los hijos de Aliria –dos hijas y dos hijos–, habian acordado donar el cerebro de su madre para que fuese estudiado. La Universidad de Antioquia ahora tiene unos 400 cerebros, la mayoria de personas que han muerto con Alzheimer genetico de inicio temprano.Nadie esperaba tener este cerebro tan pronto, y Aliria probablemente habria vivido mucho mas si no fuera por el cancer. La hija de Aliria, Rocio Villegas Piedrahita, dijo que su madre sabia que su cerebro seria donado a la ciencia, “y le parecia bien. Incluso bromeamos diciendo que era el ‘cerebro de oro'”.Villegas Piedrahita dijo que le parecia que los estudios del alzheimer, especialmente la investigacion de medicamentos, se habian estancado. “La muerte de mi mama, por muy triste que sea para nosotros, puede haber abierto muchas puertas”, dijo. Su hermana mayor, Magaly Villegas Piedrahita, estuvo de acuerdo: “No somos egoistas. Queriamos donar este cerebro. Solo esperamos que los estudios puedan avanzar”.’Es un momento historico’El banco de cerebros de la Universidad de Antioquia cuenta con una facultad de medicina, residentes y estudiantes, que se comunican por mensajes de WhatsApp y deben estar listos para actuar ante la noticia de una muerte. El tejido cerebral se deteriora rapidamente y las muestras deben fijarse en conservante o congelarse en pocas horas para que sean utiles.En la mañana del 10 de noviembre, Andres Villegas, director del banco de cerebros, compartio solemnemente la noticia de la muerte de Aliria con sus colegas. “Es un momento historico”, escribio. El equipo no habia trabajado con un cerebro tan singular, y Villegas no sabia si otros investigadores ya lo habian hecho. Pero Villegas dijo que tambien estaba entristecido. En el grupo de investigacion, muchos consideraban a Aliria como una amiga, y su muerte por cancer habia sido dolorosa y prematura.Mientras tanto, su colega David Aguillon tomo un taxi para darle el pesame a la familia de Aliria y recibir sus documentos de consentimiento final. Aguillon habia cuidado a Aliria en los ultimos años y la acompaño en sus visitas de estudio a Boston. Durante su ultimo viaje, en abril de 2019, cuando Aliria aun se estaba recuperando de una cirugia de rodilla, la habia paseado por toda la ciudad fria y lluviosa en una silla de ruedas, un recuerdo que ella aprecio por el resto de su vida.Mientras esperaban a que llegara el cuerpo de Aliria, Villegas y el personal se enviaron mensajes con el fin de tener listos los preparativos: revisaron los congeladores, los guantes esteriles, el yodo, el medio de cultivo celular y los conservantes de tejidos. A menudo, el banco de cerebros envia muestras de tejidos a sus colaboradores en el extranjero por lo que, en unos dias, se estudiaran muestras del cerebro de Aliria en Alemania y California, asi como en Medellin.Cada donacion de cerebro no comienza en la morgue de un hospital, sino en una funeraria grande y bien equipada. Eso permite que los investigadores puedan extraer el cerebro y llevarlo rapidamente a su laboratorio de diseccion, ubicado a una cuadra de distancia, despues de lo cual la familia puede proceder con el funeral o la cremacion.La autopsia de Aliria comenzo a las 11:30 a. m., tres horas despues de su muerte. Aguillon y la biologa Johana Gomez, miembros principales del equipo de Villegas, vestian overoles de plastico, mascaras y protectores faciales, precauciones que la pandemia hizo necesarias, mientras Carlos Rueda, un estudiante de medicina, tomaba notas.El equipo extrajo el cerebro con relativa facilidad, aunque el proceso siempre es intrincado porque el tejido conectivo debe cortarse con cuidado. Luego, Villegas extrajo de lo mas profundo del craneo la glandula pituitaria y la membrana olfativa, estructuras de interes para los investigadores del alzheimer. El grupo tomo muestras de piel, tumores y organos vitales, antes de dejar los restos de su famosa paciente, en quien se han depositado tantas esperanzas de investigacion, para que fuesen incinerados.En cuestion de minutos, el grupo se volvio a reunir en el laboratorio de diseccion del banco de cerebros, una habitacion no mas grande que un vestidor, ubicada una calle abajo. Era casi la una de la tarde y Aguillon coloco el cerebro de Aliria en una balanza. Pesaba 894 gramos, poco menos de dos libras, considerablemente menos que un cerebro sano. Rueda comenzo a fotografiarlo en una plataforma giratoria para crear una imagen tridimensional, mientras Villegas narraba y Aguillon escribia.Villegas noto que el cerebro se habia atrofiado de una manera que parecia tipica de una paciente de alzheimer y que encontro pocas evidencias del cancer, aunque estaba presente en muchos otros organos. El bajo peso del cerebro le parecio curioso a Villegas, dado que los sintomas de Aliria aun no estaban tan avanzados. En los meses previos a su muerte, aun reconocia a su familia y amigos, todavia cocinaba sus propias comidas y se bañaba, y no tenia problemas para recordar palabras como “neurociencia” y “coronavirus”.Pero los hallazgos verdaderamente importantes en el cerebro de un paciente que sufrio de alzheimer son moleculares y microscopicos. Utilizando un cuchillo de salmon largo y de punta roma, Villegas se puso a trabajar disecando el organo para crear muestras de tejido. La seccion de los tejidos, que implica tecnicas que no son muy distintas a las utilizadas hace mas de un siglo por Alois Alzheimer, tendra mucho que decir sobre como la enfermedad de Aliria se diferenciaba de otros casos similares; ese procedimiento sera realizado por Villegas y sus colegas en Medellin. Mientras tanto, los colaboradores del equipo en el extranjero tenian una larga lista de solicitudes y el tiempo se agotaba.En la pared habia un elaborado mapa del cerebro que indicaba las regiones mas deseables para la secuenciacion de ARN unicelular y la microscopia electronica. Villegas lo consultaba cada pocos minutos, inclinandose y entrecerrando los ojos. Necesitaba una muestra del surco frontal superior, pero ¿de que tamaño? Y una circunvolucion orbitaria anterior.A las 3:30 p. m., siete horas despues del fallecimiento de Aliria, el equipo de Medellin todavia estaba recolectando muestras. Tenian un gran reto por delante: tratar de satisfacer las necesidades de sus colaboradores sin demorar tanto como para comprometer la calidad de los tejidos. “Estamos bajo ordenes de emergencia”, dijo Villegas; los mensajeros llegarian al dia siguiente.Una historia para contarUna de las cosas que distinguen el caso de Aliria es que los investigadores tendran informacion genetica, imagenes clinicas y una autopsia para trabajar: un caso unico, pero con un conjunto completo de datos.En el Centro Medico Universitario de Hamburgo-Eppendorf en Alemania, Diego Sepulveda-Falla, un investigador de neuropatologia que ha trabajado con el grupo de Medellin durante años, esperaba una docena de muestras del cerebro de Aliria. La clave era una pieza congelada de la corteza entorrinal, una estructura del tamaño de un meñique que regula la memoria y la percepcion del tiempo y la primera region del cerebro desde la que comienza a extenderse la tau. Sepulveda-Falla dijo que utilizara la secuenciacion de ARN unicelular y el aprendizaje automatico para comparar muestras del cerebro de Aliria con las de mas de 125 colombianos que murieron con la misma mutacion que causa el alzheimer.En Santa Barbara, California, el biologo celular Ken Kosik, y su equipo, que recientemente obtuvieron una subvencion de los Institutos Nacionales de Salud para estudiar tejido del banco de cerebros de Medellin, esperaban mas muestras. En algunas, realizarian una secuenciacion de ARN unicelular que puede revelar como se expresan genes especificos en las celulas cerebrales. Kosik y sus colegas descubrieron recientemente el receptor quimico involucrado en la propagacion de tau de una celula a otra, un receptor que antes se descubrio que interactua con el gen APOE, que afecta el riesgo de sufrir alzheimer. Los resultados de la secuenciacion podrian determinar como una de las dos raras mutaciones de Aliria puede haber actuado contra la otra.Ni Kosik ni Sepulveda-Falla ofrecieron una hipotesis sobre este cerebro o lo que podrian encontrar. Pero estudiarlo es una cuestion de responsabilidad cientifica.”Ella era una paciente muy importante; su historia fue noticia en todo el mundo”, dijo Kosik. “Aprendimos mucho de ella y, ahora que ha muerto, debemos asegurarnos de estudiar su caso atentamente”.This article originally appeared in The New York Times.(C) 2020 The New York Times Company
